俗话说：“常在河边走,哪能不湿鞋”，医院混，每天都跟病人打交道的，怎么可能不碰上个新冠肺炎患者或密接者？这不，5月上旬周一在特需看的一个病人，因为其所乘坐的高铁车厢内确诊了一粒新冠病人，我也荣幸的成为了密接的密接，好在我已打了疫苗，也自觉地戴了口罩，因此被通知在家隔离。

隔离期间则充分体验了政府的关心关爱和关怀：丰台CDC、西城CDC（有点纳闷）、社区卫生院、小区居委会，电话一个接一个，但所问几乎一样：家住哪里？身份证号码？多大年龄？甚至连性别也要核实……，看来，为了工作，大家都不容易！又过了几天，居委会亲自上门装个门磁（第一次见到这玩意），说只要我一出门，她们就能监测到……可是，才装了3天，我就被刑满释放了！因为，密接解除隔离了，鼻咽拭子（挺难受的！）核酸查了两遍阴性，从看诊密接算起也已达到了2周，哈哈

从最近安徽、辽宁和广东的新发疫情来看，防控必须有常态化思维，所以没接种疫苗的得抓紧，想摘下口罩放松警惕的得小心点，因为这东西，看不见，摸不着，不一定哪天找上门来！总之，听政府和专家的话没错！

新冠疫情的出现无疑给全世界人民带来了巨大灾难。但凡事有弊有利，别的不说，且说每个留观/住院患者都被要求筛查肺部CT，单单这一项检查便发现了大量的肺癌患者，并且大多尚处于早期，这为尽早开展手术和靶向治疗提供了绝佳机会，也明显改善了患者的预后。

副肿瘤抗体的检测也是发现恶性肿瘤的另一重要策略，根据抗体类型顺藤摸瓜，经常会有意外收获，毕竟此时发现的肿瘤很多都处于更早期，因此处理起来也将更方便，获益也会更大。

在4月份的《神经系统副肿瘤综合征(Ⅰ)》中，重点介绍了副肿瘤综合征的概念，发病机制，以及有关诊断、治疗和复发的一些框架问题。本期将参照年的《AJNRAmJNeuroradiol》，按照解剖部位对各副肿瘤综合征的临床特点做一概述。

一、脑：边缘性脑炎

?　　边缘性脑炎是指累及边缘系统的炎性病变，包括海马、杏仁核、下丘脑和扣带回皮层。

?　　症状：情绪和行为改变，认知功能障碍，记忆丧失，癫痫发作等。

?　　副肿瘤抗体：主要是抗Hu，抗CRMP5/CV2和抗Ma2。

?　　常见肿瘤：小细胞肺癌和乳腺癌

?　　注1：除了边缘系统，可累及边缘外系统。如抗Ma2可累及脑干和小脑，抗CRMP5可累及脊髓。

?　　注2：边缘性脑炎也与非经典的神经细胞表面抗体相关（导致自身免疫性脑炎）：包括抗LGI1、抗GAD65和抗CASPR2，虽然这些脑炎多为非肿瘤性，但筛查恶性肿瘤也是合理的。

?　　典型影像表现：MR示颞叶内侧T2高信号和肿胀，PET-FDG高代谢，有时伴强化。也可累及边缘系统的其他部分，如下丘脑和乳头体。有时边缘性脑炎会出现肿块样表现，可能会被误诊为肿瘤。

?　　鉴别诊断：单纯疱疹病毒性脑炎，神经梅毒和低或高级别胶质瘤、淋巴瘤。当边缘性脑炎累及下丘脑时，结节病或淋巴细胞性下垂体炎等炎性情况应该考虑。

?　　诊断标准：亚急性起病，症状少于3个月，脑MR示边缘系统异常，脑电图示颞叶有癫痫或慢波活动，脑脊液细胞数增多，合理排除其他病因。

?　　辅助检查：脑MR成像、副肿瘤抗体检测、脑电图和肿瘤筛查，包括FDG-PET/CT，必要时脑活检。

二、脑：副肿瘤小脑变性

?　　临床表现：肢体和躯干共济失调、眼球震颤和构音障碍。这些症状通常会持续数周至数月。病理上，患者小脑浦肯野细胞进行性丧失。脑脊液显示细胞增多和寡克隆带阳性。

?　　副肿瘤抗体：包括抗Yo(PCA-1)、抗Ri(ANNA-2)和抗Tr/DNER。

?　　相关肿瘤：卵巢癌、乳腺癌和霍奇金淋巴瘤。

?　　影像学表现：急性期：小脑半球T2高信号（与感染性或炎性小脑炎鉴别）。慢性期：T2高信号改善，小脑FDG-PET低代谢、萎缩或两者兼有（鉴别诊断包括酒精变性、神经退行性疾病如MSA-C)和感染性/炎性小脑炎后遗症）

?　　辅助检查：头部MRI、副肿瘤抗体和肿瘤筛查。女性患者盆腔超声或磁共振。

三、脑：脑干脑炎

?　　脑干脑炎，是指主要累及脑干的炎症，但小脑脚和小脑半球也可受累。

?　　临床表现：共济失调、构音障碍和眼肌麻痹。

?　　副肿瘤抗体：抗Ma2，最近鉴定与抗KLHL11有关。

?　　相关肿瘤：睾丸生殖细胞肿瘤如精原细胞瘤有关。也见于神经内分泌和其他肿瘤。

?　　影像学表现：急性期可见小脑、小脑脚、脑干T2高信号及/或强化，后期小脑和脑干萎缩较常见。个别出现脑桥的十字状T2高信号和小脑中脚的T2高信号（类似MSA），肥厚性橄榄变性也可以见（齿状核-红核-橄榄通路的中断）

?　　鉴别诊断：李斯特菌和单纯疱疹病毒感染以及其它炎症性疾病，如Beh?et疾病、SLE、Bickerstaff脑炎或MillerFisher综合征。脱髓鞘疾病，如MS、NMOSD和抗MOG相关

四、颅神经病变

?　　临床表现：副肿瘤性脑神经病变罕见，症状取决于受累的脑神经。如第Ⅷ神经受累，出现平衡异常和感音神经性听力丧失；有胆囊癌患者出现第Ⅲ、Ⅵ、Ⅶ颅神经的副肿瘤神经病变。

?　　副肿瘤抗体：抗Hu和与精原细胞瘤相关的Kelchlike-11抗体

?　　影像学表现：受累颅神经增强和/或增大。

?　　鉴别诊断：感染、GBS、CIDP，其它如结节病、淋巴瘤和癌性脑膜炎等。注意，伴脑神经病变的癌症患者中，软脑膜转移常见。

?　　辅助检查：脑磁共振薄扫+强化

五、脊髓炎

?　　副肿瘤性脊髓炎罕见，可能被低估。可以单独发生，也可以合并大脑异常—如副肿瘤性脑脊髓炎

?　　临床表现：急性脊髓炎或进行性脊髓病，肌无力、麻木和肠或膀胱功能障碍。其他症状如头痛、癫痫和躁动提示颅内受累。

?　　副肿瘤抗体：抗CRMP5/抗CV2和抗Amphiphysin最为常见。

?　　相关肿瘤：小细胞肺癌和乳腺癌最常见。副肿瘤性AQP-4IgG血清阳性神经脊髓炎谱系病也有报道。

?　　影像学表现：纵向广泛的T2高信号和强化，FDG摄取异常。

?　　鉴别诊断：NMOSD、神经结节病、硬脊膜动静脉畸形、放射性脊髓炎和脊髓梗死。

六、多发神经病

?　　临床表现：副肿瘤多神经病变罕见，通常表现为感觉神经病。特征为疼痛、感觉异常和振动感丧失。个别见运动、感觉和自主神经障碍的其它组合

?　　副肿瘤抗体：抗Hu或抗CRMP5阳性

?　　影像学表现：报道很少。可显示马尾异常，增强累及背神经根或腹神经根，强化模式并不总是与症状相关。硬化性骨病变和周围神经根强化是提示POEMS综合征最重要的影像学特征

?　　鉴别诊断：GBS、感染、CIDP、脊髓梗死等。神经结节病或软脑膜癌多见结节样强化。

?　　辅助检查：抗体检测、肌电图和腰椎MR成像。

七、神经肌肉接头和肌肉的副肿瘤综合征见下表

抗体无疑是诊断副肿瘤综合征的重要一环。但对抗体的认识应该客观公正，有时抗体带来的困惑或陷阱并不少见。关于副肿瘤抗体，需要明确以下几点:

1.抗体的检测结果能否合理的解释临床综合征？如抗Hu+伴麻木的患者是否存在抗Hu综合征（快速进展共济失调或脑脊髓炎）？也许是长春新碱治疗的副作用呢！

2.并非检测到的抗体都能解释临床症状，如检测到低滴度的抗VGKC，抗神经节AchR抗体有时需考虑其他原因；

3.有的抗体具有较高特异性，如CSF的抗NMDAR、抗LGI1，有的则为假阳性如SCLC抗Hu多见，但并无副肿瘤综合征；

4.有的抗体本身有提示某种特定肿瘤的风险，即使不存在神经综合征，这种风险也可能存在（如抗Hu与SCLC）；

5.有的副肿瘤综合征应以脑脊液抗体检测作为金标准，如抗NMDAR脑炎；

6.检测的抗体并非唯一的免疫机制，有的患者易发生自身免疫反应，可有多种抗体或多种自身免疫病；

7.治疗的目标应看临床效果，而非抗体滴度水平，如MG和AchRab，NMDAR脑炎；

下表显示副肿瘤综合征的相关抗体及肿瘤：

经典副肿瘤综合征相关抗体（抗体针对细胞内抗原）

副肿瘤综合征（抗体针对细胞内突触抗原）

突触和其它神经细胞抗体疾病

最后，需要说明的是，已知肿瘤的患者，如果出现副肿瘤综合征或加重，提示可能肿瘤复发。但副肿瘤综合征也可能发生在肿瘤诊断之前（70%），那么一旦怀疑副肿瘤综合征，应立即筛查肿瘤，进行全身各系统评估，包括危险因素、肿瘤家族史等。毕竟早一天发现肿瘤，早一天清除掉对预后的影响还是很大的。其它注意事项如下：

1.怀疑自身免疫性脑炎，首选胸、腹、盆腔CT+增强，以及血清肿瘤标记物如CA、CA15-3、PSA、CEA；

2.明确为特定的自身免疫病后，应重点筛查相关的特定的肿瘤；

3.年轻女性出现抗NMDAR脑炎，最大可能为卵巢畸胎瘤，应进行盆腔MRI+增强，经阴道超声，如果阴性，每隔3-6个月进行筛查，最少3年，以发现那些很小的肿瘤

4.女性患者出现抗Yo副肿瘤小脑变性，最大可能是乳腺癌和生殖道肿瘤，应进行盆腔MRI+增强、乳房x拍片和巴氏涂片等。如果乳房x片呈阴性，则应做乳房MRI。如果上述检查阴性，可行PET/CT（可发现95%的肿瘤）；

5.抗Hu阳性的患者，无论是否存在抗Hu副肿瘤综合征，都有患SCLC的风险。胸部CT+增强是首选检查；

6.抗DNER或GluR1抗体阳性的小脑变性患者，易患霍奇金淋巴瘤(约90%的抗DNER阳性患者有此肿瘤)。首选胸、腹和盆腔CT+增强，第二步即PET/CT。淋巴结活检的门槛应降低。注意激素对活检结果的影响，必要时重复影像学检查；

7.年轻男性出现Ma2抗体，应行睾丸超声评估是否患有睾丸癌，此外通过CT或MRI排除疾病向盆腔或腹部扩散

8.局限性SCLC患者，10个月前已手术切除，如果出现感觉神经元病，需要立即对其肺癌进行复治。换句话说，癌症患者如果新发或复发副肿瘤综合征，应立即复治肿瘤，因为肿瘤可能已经复发或扩散。

近年来，免疫检查点抑制剂（immune-checkpointinhibitors,ICIs)）用于治疗某些恶性肿瘤并取得了突破。这些特异性的单克隆抗体通过抑制免疫检查点分子如CTLA-4（cytotoxicTlymphocyte–associated4），PD-1(programmeddeath1)和PD-L1，促使后天免疫系统持续和广泛激活，从而产生有效的抗肿瘤效应，提高了患者生存率（特别是黑色素瘤）。

然而，这些ICIs也可产生免疫毒性，若发生在神经系统，称之为神经性免疫相关副作用（neurologicalimmune-relatedadverseeffects,nirAEs），有些表现与副肿瘤综合征类似（如下表），有专家认为ICIs可增加副肿瘤综合征的发生。

免疫检查点抑制剂（immune-checkpointinhibitors,ICIs)）的神经毒性

因此，应用ICIs治疗恶性肿瘤时，如果患者出现类似副肿瘤综合征的临床表现，则应分析该临床表现的具体原因，因为这将影响后续的处理。比如SCLC，同时应用顺铂化疗和免疫检查点抑制剂pembrolizumab（派姆单抗）治疗，如果患者出现了进行性加重的感觉神经病，同时检测到抗Hu阳性，这时考虑副肿瘤综合征是成立的。但抗Hu阳性也可发生于SCLC不伴副肿瘤综合征的患者（占16%），而顺铂也可导致感觉神经病，所以铂中毒性感觉神经病也是一种诊断选项。鉴别二者，有赖于电生理检查，如果最终确定为铂中毒感觉神经病，那可继续应用pembrolizumab；如果最终确定为副肿瘤性背根神经节受累所致的感觉神经元病，那需要终止应用pembrolizumab。

关于副肿瘤综合征的内容大致这么多，额利用业余时间终于理出个大概头绪，供大家参考，欢迎批评指正！

六一儿童节到了，恰逢国家放开三孩，